作者:Xiaojie Lu et al. 来源:Marine Drugs 发布时间:2021/4/9 19:07:53
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深圳大学与日本爱知医科大学合作——来自深海真菌的新活性化合物的分离与表征 | MDPI Marine Drugs

论文标题:Isolation and Characterization of New Anti-Inflammatory and Antioxidant Components from Deep Marine-Derived Fungus Myrothecium sp. Bzo-l062

期刊:Marine Drugs

作者:Xiaojie Lu et al.

发表时间:26 November 2020

DOI:10.3390/md18120597

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期刊链接:https://www.mdpi.com/journal/marinedrugs

原文通讯作者简介

王立岩,深圳大学生命与海洋科学学院副教授,主要从事海洋微生物天然产物研究,特别是探索增加海洋微生物次级代谢产物化学多样性、绿色提取分离技术以及抗炎症生物活性物质的研究。主持国家自然科学基金、重点研发计划子课题、深圳市基础研究项目等课题,发表论文50余篇,获得3项化合物专利授权。

原文通讯作者简介

梅泽一夫,本科毕业于东京大学理学部化学科,之后在美国麻省理工学院取得博士学位。随后继续赴英国牛津大学林肯学院学习,取得学士和修士学位。1989-2012年任日本庆应义塾大学理工学部应用化学科教授,自2012年4月至今担任爱知医科大学医学部分子靶向医药讲座教授。主要开展小分子信号传达抑制剂的探索和应用研究。目前发表论文550余篇,获得多项化合物专利授权。

摘要:

海洋来源的天然产物被证明是开发新药的重要来源。到目前为止,已经报道了28600多种海洋天然产物,其中美国、欧盟、澳大利亚以及日本的药品监督管理机构先后批准了18种来自海洋生物的药物上市,临床广泛应用于抗肿瘤、抗病毒和抗菌等方面[1,2]。然而,随着海洋天然产物研究的发展,新化合物的命中率也在下降。科学家们正把注意力转向深海。到2008年,科学家从深海生物中分离出近400种化合物。到2013年,又报告了188种新的深海天然产物,其中约75%的深海来源化合物显示出生物活性,几乎一半在人类癌症细胞系中表现出明显的细胞毒性[3]。这些成果表明深海来源的天然产物具有巨大的成药潜力。

研究背景

深圳大学生命与海洋科学学院王立岩团队与日本爱知医科大学分子靶向医学系梅泽一夫团队致力于筛选深海来源磷酸脂多糖 (LPS) 诱导的一氧化氮 (NO) 产生抑制剂。其团队利用化学表观遗传刺激等培养方法,筛选出了一批高活性的深海微生物提取物并取得了一系列成果[4–7]。其中,从约2000 m深处海泥中获得的真菌菌株Aspergillus sp.SCSIOW2中分离出环二肽类化合物cyclopenol 以及 cyclopenin[4]。实验证明在无毒浓度下,这些化合物抑制了LPS诱导的RAW264.7细胞产生NO和IL-6分泌。其作用机理是由于抑制了NF-κB激活的上游信号。这些化合物还抑制小胶质细胞 (小鼠大脑中的巨噬细胞) 中IL-1β、IL-6和iNOS的表达。此外,cyclopenin在果蝇阿尔茨海默病模型中显示出具有明显的学习记忆改善作用[4],因此cyclopenin被证实是一种潜在的抗老年痴呆药物先导化合物。

研究内容

本次实验对从中国南海深海海底采集的沉积物样品中分离出的一株真菌菌株Myrothecium sp. BZO-L062进行化学成分研究。综合运用各种色谱学方法和现代波谱技术从真菌的乙酸乙酯提取物中分离并鉴定出7种化合物,其中包括4种新化合物(-)-1S-myrothecol (1a)、 (+)-1R-myrothecol (1b)、methoxy-myrothecol [2]、myrothin [3](图1)。其中化合物1a、1b以及2结构虽然简单,但具有非常罕见的2-苯基-四氢呋喃结构骨架。化合物4为氮杂菲酮 (azaphilone) 衍生物。化合物1a以及1b为通过手性拆分获得的对映异构体。通过ECD量子化学计算的方法确定了新化合物 (1a、1b和3) 的绝对构型。首先对化合物进行了细胞毒性及LPS诱导的NO产生影响的评价。在所有被测化合物中,只有新化合物1a及其对映体1b在无毒性的浓度下 (10–100 µg/ml) 剂量依存性的抑制LPS诱导的NO产生。进一步对这两个化合物的抗氧化活性进行了评价,新化合物1a和1b在ABTS分析中显示出显著的抗氧化活性,EC50分别为1.20和1.41 µg/ml,与阳性对照L-抗坏血酸 (1.55 µg/ml) 和trolox (1.61µg/ml) 的EC50值相当。在ORAC试验中,化合物1a和1b也表现出很高的抗氧化活性 (1.41 µM trolox/µM以及1.19 µM trolox/µM)。上述结果说明1a及1b具有潜在的抗炎作用。

图1. 深海真菌来源的化合物

结论

深海微生物是结构新颖,活性独特的次级代谢产物的重要宝库。但是深海微生物资源的获取、保藏以及实验室条件下的发酵策略仍然是研究者们必须面临的难题。本项研究从深海底泥来源真菌中分离得到4种新化合物,其中新化合物1a和1b在无毒浓度下具有抗炎和抗氧化作用。这些化合物的衍生物可能有助于开发新的有效和安全的抗炎药物。

该研究成果以“Isolation and Characterization of New Anti-Inflammatory and Antioxidant Components from Deep Marine-Derived Fungus Myrothecium SP. Bzo-l062”为题发表在化学药物类期刊Marine Drugs上。深圳大学卢小杰博士和何俊杰硕士为论文的共同第一作者。深圳大学王立岩和爱知医科大学梅泽一夫为共同通讯作者。研究获得了合成生物学国家重大专项以及日本医学研究开发署基金支持。

参考文献:

1. 张善文, 黄洪波, 桂春, 鞠建华. 海洋药物及其研发新进展[J]. 中国海洋药物, 2018, 37(3): 77-92

2. 王成, 张国建, 刘文典, 杨新雨, 朱妮, 申静敏, 王志成, 刘杨, 程珊, 于广利等. 海洋药物研究开发进展[J]. 中国海洋药物, 2019, 38(6): 35-69

3. D. Skropeta, L. W. Nat. Prod. Rep., 2014, 31, 999–1025.

4. Wang, L.; Li, M.; Lin, Y.; Du, S.; Liu, Z.; Ju, J.; Suzuki, H.; Sawada, M.; Umezawa, K. J. Antibiot.2020, 73, 622–629.

5. Zhou, X.; Fang, P.; Tang, J.; Wu, Z.; Li, X.; Li, S.; Wang, Y.; Liu, G.; He, Z.; Gou, D.; et al. Nat. Prod. Res. 2016, 30, 52–57, doi:10.1080/14786419.2015.1033623.

6. Li, X.F.; Xia, Z.Y.; Tang, J.Q.; Wu, J.H.; Tong, J.; Li, M.J.; Ju, J.H.; Chen, H.R.; Wang, L.Y. Molecules 2017, 22, 1302, doi:10.3390/molecules22081302.

7. Wang, L.Y.; Li, M.J.; Tang, J.Q.; Li, X.F. Molecules 2016, 21, 473, doi:10.3390/molecules21040473.

 
 
 
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